抗病毒药物如何起作用？
什么是抗病毒药？1,2
抗病毒药物是用于通过治愈或控制感染来治疗病毒感染的药物。病毒引起的疾病包括HIV / AIDS，Covid-19，流行性感冒，I型单纯性疱疹（口唇疱疹）和II型（生殖器疱疹），带状疱疹（带状疱疹），病毒性肝炎，脑炎，传染性单核细胞增多症和普通感冒。病毒是 只能在人类，动物，植物或细菌的活细胞中繁殖或复制的小尺寸感染性颗粒或媒介。病毒的名称源于拉丁语，意为“粘液”或“毒药”。
大多数抗病毒剂靶向特定的病毒，而更理想的广谱抗病毒剂可有效抵抗多种病毒，类似于可治疗多种细菌感染的广谱抗生素。但是，与大多数抗生素不同，抗病毒药物不会破坏其目标病原体-引起疾病的生物；相反，它们阻止了子代的繁殖或繁殖，从而控制了病毒感染，避免对我们的身体造成任何进一步的伤害。抗病毒药和抗生素以及抗真菌药和抗寄生虫药都属于抗微生物药。
抗病毒药物简史1
第一种实验性抗病毒药物是在1960年代开发的，主要使用传统的试验和错误药物发现方法靶向疱疹病毒。研究人员在实验室中培养了细胞培养物，并用目标病毒感染了它们，以模仿在我们体内发生的感染模型。然后，他们用他们认为可能会抑制病毒复制的化学物质处理这种组织培养模型，并观察培养物中病毒颗粒的数量是增加还是减少，换句话说，是盲目筛查，不着手开发针对特定病毒或特定于病毒的药物复制机制。在盲筛方法中，选择了似乎具有效果并具有可忍受的副作用的化学物质以进行进一步研究。可以想象，这种命中注定的方法非常耗时。在不了解目标病毒如何工作的情况下，有效抗病毒剂的发现被证明是无效的。在1980年代，当病毒的完整遗传信息变得可用时，这种方法发生了变化。革命性的病毒遗传密码简介使研究人员能够有条不紊地研究各种类型的病毒如何以智能方式繁殖和选择化学物质，从而有意识地将其投入生殖周期。
抗病毒药物家族1,2,3
当今可用的大多数抗病毒药物都针对HIV，疱疹，乙型和丙型肝炎，甲型和乙型流感以及Covid-19病毒。科学家和临床医生正在努力增加抗病毒药物的清单，以包括针对其他病毒家族的靶标。抗病毒药物有胶囊，片剂，液体，软膏和注射剂的形式。推荐剂量可能会因抗病毒药物的类型和所治疗的感染而异。对于不同的人，剂量也可能不同。我们目前在抗病毒药物家族中有几种不同的药物。主要包括：
阿昔洛韦 （品牌， Zovirax）-用于治疗水痘，带状疱疹以及生殖器，嘴唇，嘴巴，皮肤和大脑的疱疹病毒感染症状。 阿昔洛韦不能治愈感染；它可以减轻不适感，并缩短愈合疮的时间。
伐昔洛韦 （品牌， 瓦尔特雷克斯）和 泛昔洛韦 （品牌， 泛病毒），也用于缓解带状疱疹的症状。
更昔洛韦 （品牌， 细胞膜）-用于治疗免疫系统受损或虚弱的人的巨细胞病毒（CMV）眼部感染。这种抗病毒剂不能治愈CMV感染，但可以防止症状恶化。更昔洛韦还可以用作预防剂，以帮助预防即将接受器官或骨髓移植等治疗的人的CMV感染，这会削弱他们的免疫系统。
金刚烷胺 （品牌， 对称性）和 金刚烷胺 （品牌， 氟马定）-规定用于预防或治疗某些类型的流感（flu）病毒。这些本质上是流感药物。它们通常单独或与流感疫苗联合给药。
抗逆转录病毒药物-针对特定类型病毒的另一类抗病毒药物，称为逆转录病毒。逆转录病毒的一个例子是人类免疫缺陷病毒（HIV），它是导致AIDS的病毒。
抗病毒药物设计& Development1
尽管进行了约70年的抗病毒研究，但我们收集的抗病毒药物仍然非常少。目前，有超过 80种抗病毒药 （请参阅下表中的列表），其中大多数是针对HIV和疱疹病毒的。
| 商品名 | 通用名称（缩写） | 目标病毒治疗 |
|---|---|---|
| 逆转录病毒 | 齐多夫定（AZT） | HIV-1 |
| 内含子A | 干扰素Alfa-2B（INT2B） | 人乳头瘤病毒 |
| 细胞膜 | 更昔洛韦钠（GAN） | 巨细胞病毒 |
| Alferon N注射液 | 干扰素Alfa-N3（INTN3） | 人乳头瘤病毒 |
| 内含子A | 干扰素Alfa-2B（INT2B） | 丙型肝炎病毒 |
| 福斯卡韦 | 膦甲酸钠（FOS） | 巨细胞病毒 |
| 维迪莎 | 地高辛（ddI） | HIV-1 |
| 希维达 | 扎西他滨（ddC） | HIV-1 |
| 内含子A | 干扰素Alfa-2B（INT2B） | 乙肝病毒 |
| 氟马定 | 雷曼他定（RIM） | 流感 |
| 泽里特 | 司他夫定（d4T） | HIV-1 |
| 范维拉 | 泛昔洛韦（FAM） | 单纯疱疹病毒 |
| 瓦尔特雷克斯 | 盐酸伐昔洛韦（VAL） | 单纯疱疹病毒 |
| Epivir | 拉米夫定（3TC） | HIV-1 |
| 酶 | 甲磺酸沙奎那韦（SQV） | HIV-1 |
| 诺维尔 | 利托那韦（RTV） | HIV-1 |
| 克里西万 | 硫酸茚地那韦（IDV） | HIV-1 |
| 病毒 | 奈韦拉平（NVP） | HIV-1 |
| 维斯提亚 | 西多福韦（CID） | 巨细胞病毒 |
| 丹那佛 | 喷昔洛韦（PEN） | 单纯疱疹病毒 |
| 阿尔达拉 | 咪喹莫特（IMI） | 人乳头瘤病毒 |
| 维拉西帕 | 甲磺酸奈非那韦（NFV） | HIV-1 |
| 改写者 | 甲磺酸Delavirdine（DLV） | HIV-1 |
| 康比韦 | 拉米夫定（3TC）/齐多夫定（AZT） | HIV-1 |
| 地精 | 干扰素Alfacon-1（INTA1） | 丙型肝炎病毒 |
| 犹太教堂 | 帕利珠单抗（PAV） | RSV |
| 雷贝托 | 利巴韦林（RIB） | 丙型肝炎病毒 |
| 玻璃体肺炎 | Fomivirsen钠（FOM） | 巨细胞病毒 |
| 苏斯蒂瓦 | 依法韦伦（EFV） | HIV-1 |
| 乙肝病毒 | 拉米夫定（3TC） | 乙肝病毒 |
| 齐根 | 硫酸阿巴卡韦（ABC） | HIV-1 |
| 老年神经 | 安普那韦（APV） | HIV-1 |
| 雷伦扎 | 扎那米韦（ZAN） | 流感 |
| 达菲 | 奥司他韦（OSE） | 流感 |
| 阿布雷瓦 | 二十烷醇（DOC） | 单纯疱疹病毒 |
| 卡莱特拉 | 罗匹那韦（LPV）/利托那韦（RTV） | HIV-1 |
| 曲齐韦尔 | 硫酸阿巴卡韦（ABC）/拉米夫定（3TC）/齐多夫定（AZT） | HIV-1 |
| Pegintron / Sylatron | 聚乙二醇干扰素Alfa-2B（PEG2B） | 丙型肝炎病毒 |
| Valcyte | 盐酸缬更昔洛韦（VALG） | 巨细胞病毒 |
| Viread | 替诺福韦富马酸替索罗非酯（TDF） | HIV-1 |
| Hepsera | 阿德福韦酯（ADE） | 乙肝病毒 |
| 派阁思 | 聚乙二醇干扰素Alfa-2A（PEG2A） | 丙型肝炎病毒 |
| Fuzeon | 恩夫韦肽（T20） | HIV-1 |
| 雷亚塔兹 | 硫酸阿扎那韦（ATV） | HIV-1 |
| Emtriva | 恩曲他滨（FTC） | HIV-1 |
| 列克西瓦 | 福沙那韦钙（FPV） | HIV-1 |
| Epzicom | 硫酸阿巴卡韦（ABC）/拉米夫定（3TC） | HIV-1 |
| 特鲁瓦达 | 恩曲他滨（FTC）/替诺福韦富马酸二甲酚（TDF） | HIV-1 |
| 栅栏 | 恩替卡韦（ENT） | 乙肝病毒 |
| 派阁思 | 聚乙二醇干扰素Alfa-2A（PEG2A） | 乙肝病毒 |
| Aptivus | 提普那韦（TPV） | HIV-1 |
| Prezista | 达那韦韦乙醇酸酯（DRV） | HIV-1 |
| Atripla | 依法韦伦（EFV）/恩曲他滨（FTC）/替诺福韦富马酸二甲吡酯（TDF） | HIV-1 |
| Tyzekaa | 替比夫定（TEL） | 乙肝病毒 |
| 维雷根 | 儿茶素类（SIN） | 人乳头瘤病毒 |
| 塞尔岑特里 | 马拉维罗克（MVC） | HIV-1 |
| Isentress | 雷格列韦钾（RAL） | HIV-1 |
| 智力 | 依特韦林（ETR） | HIV-1 |
| Viread | 替诺福韦富马酸替索罗非酯（TDF） | 乙肝病毒 |
| Xerese | 阿昔洛韦/氢化可的松（ACY） | 单纯疱疹病毒 |
| 维克特利斯 | Boceprevir（BOC） | 丙型肝炎病毒 |
| 维克特利斯 | Boceprevir（BOC） | 丙型肝炎病毒 |
| 教育者 | 盐酸利比韦林（RPV） | HIV-1 |
| Inciveka | 特拉普韦（TELA） | 丙型肝炎病毒 |
| Complera | 恩曲他滨（FTC）/盐酸利哌韦尔（RPV）/替诺福韦富马酸二甲吡酯（TDF） | HIV-1 |
| tri | Cobicstat（COBI）/ Elvitegravir（EVG）/ Emtricitabine（FTC）/ Tenofovir Disoproxil Fumarate（TDF） | HIV-1 |
| 蒂维凯 | 杜鲁格韦钠（DTG） | HIV-1 |
| 奥利西奥 | 西美普韦钠（SIM） | 丙型肝炎病毒 |
| 索瓦尔第 | 索非布韦（SOF） | 丙型肝炎病毒 |
| 特里梅克 | 硫酸阿巴卡韦（ABC）/杜鲁格韦钠（DTG）/拉米夫定（3TC） | HIV-1 |
| 维泰塔 | Elvitegravir（EVG） | HIV-1 |
| 哈沃尼 | Ledipasvir（LED）/ Sofosbuvir（SOF） | 丙型肝炎病毒 |
| 拉比布 | 帕拉米韦（PER） | 流感 |
| Viekira白 | 达沙布韦钠（DAS）/奥比他韦（OMB）/帕利他普韦（PAR）/利托那韦（RTV） | 丙型肝炎病毒 |
| Prezcobix | 抑菌酶（COBI）/达鲁那韦乙醇酸酯（DRV） | HIV-1 |
| 埃沃塔兹 | 阿扎那韦硫酸盐（ATV）/抑菌剂（COBI） | HIV-1 |
| 杜特雷比萨 | 拉米夫定（3TC）/ Raltegravir（RAL） | HIV-1 |
| 达克林扎 | 盐酸达卡他韦（DAC） | 丙型肝炎病毒 |
| 技术 | 奥比他韦（OMB）/帕拉他韦（PAR）/利托那韦（RTV） | 丙型肝炎病毒 |
| Genvoya | Cobicstat（COBI）/ Elvitegravir（EVG）/ Emtricitabine（FTC）/ Tenofovir Alafenamide Fumarate（TAF） | HIV-1 |
| Zepatier | Elbasvir（ELB）/ Grazoprevir（GRA） | 丙型肝炎病毒 |
| 奥德夫西 | 恩曲他滨（FTC）/盐酸吡洛韦林（RPV）/替诺福韦富拉酸阿芬太尼（TAF） | HIV-1 |
| 德斯科维 | 恩曲他滨（FTC）/替诺福韦Alafenamide富马酸酯（TAF） | HIV-1 |
| Epclusa | Sofosbuvir（SOF）/ Velpatasvir（VEL） | 丙型肝炎病毒 |
| Vemlidy | 替诺福韦Alafenamide富马酸酯（TAF） | 乙肝病毒 |
| 沃塞维 | Sofosbuvir（SOF）/ Velpatasvir（VEL）/ Voxilaprevir（VOX） | 丙型肝炎病毒 |
| 马维雷特 | 格列卡韦（GLE）/匹溴他韦（PIB） | 丙型肝炎病毒 |
| Prevymis | 莱特莫维尔（LET） | 巨细胞病毒 |
| 尤卢卡 | Dolutegravir（DTG）/ Rilpivirine（RPV） | HIV-1 |
| 维克吕里 | 伦地西韦 | 新冠肺炎 |
病毒的缩写
HIV-1 =人类免疫缺陷病毒-1
丙型肝炎病毒 =丙型肝炎病毒
乙肝病毒 =乙型肝炎病毒
巨细胞病毒 =巨细胞病毒
单纯疱疹病毒 =单纯疱疹病毒
人乳头瘤病毒 =人乳头瘤病毒
新冠肺炎 = 2019年冠状病毒病
开发抗病毒药物一直很困难，因为大多数杀死病毒的药物也会破坏被感染的人类细胞。病毒是微小的粒子，太小了，无法用肉眼看到。当在电子显微镜下观察时，病毒颗粒是遗传物质（DNA或RNA）的核心，被保护性蛋白质外壳或胶囊包围。病毒不被视为生物，因为它们无法自行繁殖。他们需要入侵人类和动物等其他生物的细胞，并劫持宿主细胞的机器以复制更多自身。根据病毒的类型，一个传染性病毒颗粒可以在单个被感染的细胞中产生数百万个后代颗粒。病毒一旦进入宿主细胞，便会大量繁殖，在体内传播，并最终导致疾病。某些疾病，例如普通感冒，流感，麻疹，腮腺炎和水痘，可能会来去去去，这些是 急性感染。其他病毒（例如HIV，巨细胞病毒和爱泼斯坦-巴尔病毒）可以留存一生，这些都是 持续感染.
随着分子病毒学和DNA克隆技术的出现，对于复制很重要的病毒基因可以在实验室中创建并在生物体中表达，例如细菌或其他细胞。通过表达克隆的病毒基因制成的产物或蛋白质可以进行纯化和分子详细分析。这些科学进步为病毒学家审查许多病毒的生命周期开辟了一条道路，揭示了许多治疗干预目标。抗病毒药物会阻止其复制的病毒复制过程中的步骤。这个想法是要识别病毒蛋白或蛋白的一部分，或者是可以被禁用的遗传物质的组成部分。几乎没有将重点放在杀死病毒上。为了减少副作用的可能性，通常针对人体中不常见的蛋白质或蛋白质部分选择这些药物靶标。尽管具有广泛的效力，但还是针对在许多病毒株之间相似，甚至在同一家族的不同病毒种类之间共同存在的蛋白质选择靶标。例如，仅由病毒产生并且在不同毒株之间共有但并非由感染者产生的关键酶是良好的抗病毒靶标。
病毒生命周期通常包括以下步骤 1
- 附着于宿主（例如人类）细胞
- 将病毒基因释放，有时将酶和蛋白质释放到宿主细胞中
- 使用宿主细胞机制复制或复制病毒结构成分
- 将病毒成分组装成子代病毒颗粒
- 从受感染（例如人）细胞释放病毒颗粒
- 感染新宿主或同一（例如人）宿主中未感染的细胞
抗病毒药物发现中重要的病毒复制或病毒生命周期阶段目标可包括 1
- 附着蛋白 在进入或穿透细胞之前与我们的细胞相互作用的病毒表面上。 Enfuvirtide（商品名Fuzeon）是一种针对HIV病毒的抗病毒药，可通过抑制病毒进入黑质细胞而发挥作用。
- 渗透 病毒颗粒进入我们的细胞 脱膜 病毒最外层的一部分转储并将其遗传物质释放到我们的细胞中。金刚烷胺和金刚乙胺通过阻止渗透和脱壳来治疗流感病毒。
- 病毒mRNA产生 通过它从编码必需蛋白质的病毒DNA片段复制mRNA
- 蛋白质合成 病毒复制和子代病毒构建模块所必需
- DNA合成 或复制要整合到每种新后代病毒中的遗传材料。阿昔洛韦是一种核苷类似物，用于治疗疱疹病毒感染。核苷是DNA的组成部分。核苷酸类似物模拟天然核苷酸，但它们阻止DNA复制。
- 核苷的生产 或遗传物质的组成部分（即DNA，RNA）
- 消除功能性核苷.
- 糖蛋白加工 位于保护性外壳或病毒颗粒包膜上的
- 病毒颗粒完整性 （例如，包裹病毒遗传物质的外层或包膜）在病毒装配阶段。利福平是一种抗病毒药物，可抑制组装阶段。某些病毒（例如HIV病毒）会引入自己的称为蛋白酶的酶，该酶会切断病毒蛋白链，因此可以将它们组装成最终结构。蛋白酶抑制剂也是抗病毒靶标。
- 蛋白质和相关成分 释放阶段。扎那米韦（Relenza）和奥司他韦（Tamiflu），用于治疗流感，通过阻断一种在流感病毒表面发现的名为神经氨酸酶的分子来防止病毒颗粒的释放。神经氨酸酶在多种流感病毒株中都是相同的。
新冠肺炎的抗病毒药4,5
2019年12月在中国武汉爆发的SARS-CoV-2病毒使我们陷入了备受恐惧的全球大流行中。尽管目前正在研究许多抗病毒候选药物，但只有一种被批准用于治疗Covid-19。美国食品药品监督管理局 已批准 2020年10月22日使用抗病毒药物Veklury（remdesivir），用于12岁及以上的成年人和儿童，体重至少40公斤（〜88磅），用于治疗需要住院的Covid-19。 维克吕里（remdesivir）是首个获得FDA批准的Covid-19治疗药物。它是一种核苷酸类似物，RNA聚合酶抑制剂。总共 对1062例患者进行了评估 在一项临床研究中，其中541例接受了remdesivir，521例接受了无活性的对照产品或安慰剂（以比较和衡量药物本身的实际有效性）。尽管生存率没有改善，但雷姆昔韦显示恢复时间缩短了5天。那些接受雷姆昔韦治疗的人 中位恢复时间 为10天，而接受无效安慰剂者为15天。
大流行的几个月后，科学家发现了SARS-CoV-2的基因组结构，特征和致病机理。该信息有助于识别潜在的候选药物，以评估Covid-19的治疗方法。迄今为止，总共 98项研究 正在寻找Covid-19的潜在抗病毒药。除了瑞姆昔韦以外，这些药物还包括广谱抗病毒药（如umifenovir），蛋白酶抑制剂（如lopinavir / ritonavir和favipiravir）。正在研究用于Covid-19的其他抗病毒药物包括核苷酶抑制剂和聚合酶酸性核酸内切酶抑制剂，目前已批准它们可用于流感感染。尽管这些药物中的某些可能很有希望，但是对于可靠和高质量的数据，目前正在进行的更多临床试验是必要的。
主机免疫系统刺激
抗病毒药物耐药性1
当病毒由于其基因组变化而对药物产生敏感性降低或无效时，就会发生抗病毒耐药性。抗病毒药物耐药性仍然是抗病毒治疗的主要挑战。出现抗病毒耐药性是因为在整个抗病毒治疗过程中复制时，病毒基因组（DNA或RNA）不断变化或突变。每个复制为编码抗病毒抗性的突变提供了机会。
RNA病毒（例如丙型肝炎和甲型流感）在基因组复制过程中出错率很高，因为RNA聚合酶（复制RNA所需的酶）缺乏校对功能。因此，RNA病毒比DNA病毒更有可能具有抗药性。 DNA病毒（例如HPV和疱疹病毒）劫持了我们的细胞复制机制，这使它们在基因组复制过程中具有校对能力。因此，DNA病毒比RNA病毒更不容易出错，并且发展较慢。住院肺炎的免疫功能低下的个体对奥司他韦（Tamiflu）对流感病毒产生耐药性的风险最高。
抗病毒药具有促进或预防抗药性病毒上升的潜力。突变仅在病毒基因组复制期间发生。因此，如果复制被阻止，则不会出现抗病毒抗性病毒。如果为携带少量病毒基因组而没有相关的既有突变的个体提供足够剂量的抗病毒剂以阻断所有病毒复制，则应检查感染情况。另一方面，如果在病毒种群越来越多之后给予相同的药物，或者如果该药物以不足以完全阻止复制的水平给药，则突变病毒将蓬勃发展并继续繁殖和进化。
有时，对抗病毒药物的耐药性将需要多个突变而不是单个突变。在需要多个突变的情况下，产生包含所有必需突变的病毒的机会比包含单个必需突变的病毒的机会要低得多。在任何情况下，如果在抗病毒剂的存在下复制继续进行，则抗性突变病毒的数量将累积。
有时可以使用2种或更多种抗病毒药物的联合疗法来抵抗耐药性问题。同时使用2种或更多种抗病毒药物通常可以更有效地杀死病毒。然而，联合疗法并不总是导致足够的感染清除。例如，如果在疾病进展的后期进行治疗，或者如果药物的综合效力低于最佳水平，则仍会产生耐药性。
不应错过抗病毒剂量。为确保完全清除感染，应在医生指示的时间内服用这种药物。人们不应仅仅因为症状开始好转就停止服用药物。
主要来源（嵌入式链接除外）：
Flint SJ，Enquist LW，Racaniello VR，Skalka AM。 病毒学原理：分子生物学，发病机制和动物病毒的控制。第二版。 华盛顿特区：ASM出版社； 2004年
抗病毒药物FAQ.org。 http://www.faqs.org/health/topics/78/Antiviral-drugs.html，于2020年10月11日访问
抗病毒药。 //www.britannica.com/science/antiviral-drug。于2020年10月11日访问。
John H. Beigel JH，Tomashek KM，Dodd LE等。 兰德昔韦用于治疗Covid-19的最终报告. NEJM。 2000; DOI：10.1056 / NEJMoa2007764
Teoh SL，Lim YH，Lai NM等。 直接作用于COVID-19的抗病毒药物：我们站在哪里？ 微生物学前沿。 2000; 11. DOI：10.3389 / fmicb.2020.01857
